Печеночная энцефалопатия

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - психоневрологическое проявление заболевания печени, включающая целый спектр проявлений, начиная от минимальных психоневрологических нарушений до комы. 

ПЭ характеризуется патологическим отеком мозга. Клетки, которые участвуют в патогенезе,- астроциты, но недавние исследования стали указывать на другие типы клеток, такие как эндотелий, нейроны, микроглия, которые могут также быть задействованы.  В начальных стадиях  хронической печеночной недостаточности отек головного мозга может быть серьезным, и не отличим от такового при  острой печеночной недостаточности.

  Патогенез  по-прежнему остается  спорным, однако роль аммиака была подтверждена в исследованиях на протяжении последних 100 лет. Совсем недавно, исследования указали на сильную связь с гипераммониемией  вследствие дисфункции печени и наличия инфекции / воспаления в патогенезе печеночной энцефалопатии, при острой печеночной недостаточности, циррозе печени, и совсем недавно, при остром начале хронической  печеночной недостаточности. Таким образом, лечение ПЭ направлены на целевые патофизиологические механизмы с клиническими исследованиями, направленными на уменьшение содержания аммиака. Настоящий обзор будет сосредоточен на лечении ПЭ, связанной с циррозом. При ПЭ необходимо отметить следующие мероприятия, которые модулируют воспалительный ответ, такие как, например, переохлаждения, а также использование индометацина (циклооксигеназный  путь), альбумина и  диализа (свободные радикалы, свободные металлы), и пробиотиков (эндотоксин). В настоящее время нет специфического лечения  печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом. В данной статье основное внимание уделяется  недавним исследованиям, которые показывают, что метаболизм аммиака является сложным и включает в себя несколько органов, обеспечивая основу новых подходов к снижению содержания аммиака у больных с циррозом.

Аммиак и аминокислотный метаболизм при печеночной недостаточности
Взаимосвязь между содержанием аммиака и аминокислотным метаболизмом при печеночной энцефалопатии не ограничивается мозгом. Существует доказательство более широкого распространения нарушений в метаболизме аммиака и глютамина при печеночной энцефалопатии. Глутамин может участвовать в редукции  повышенного содержания аммиака в сочетании с глутаматом через глутаминсинтетазу  или глутаминазу. Очевидно, что доминирующее расположение этих ферментов и их восходящее или нисходящее регулирование могут оказать существенное влияние на циркулирующие уровни аммиака. Последние данные подчеркивают важность внутриорганного аммиака и аминокислотного метаболизма в этом процессе.

Внутриорганный аммиак и  аминокислотный метаболизм при печеночной недостаточности.
Кишечник: Хотя, традиционные гипотезы поддерживают идею о том, что аммиак, который продуцируется в кишечнике при бактериальном распаде белков, недавние исследования поддерживают  мнение о том, что значительная часть кишечного аммиака продуцируется метаболически. Циркулирующий глутамин  захватывается энтероцитами (особенно в тощей кишке и подвздошной кишке) в виде глутамата и аммиака  в результате действия фосфат активированной глутаминазы в энтероцитах. Кишечный аммиак поступает в печень через портальную вену. С целью действия на этот орган назначается лактулоза и диетическое ограничение белка. Последние исследования ставят под сомнение обоснованность такого подхода.
Лактулоза при печеночной энцефалопатии.: Традиционно, толстая кишка рассматривалась  в качестве основного места производства аммиака и лактулоза была стандартом в терапии. Ее применение было вызвано исследованиями о том, что кишечная бактериальная флора является основным источником продукции аммиака в организме. Кишечные бактерии продуцируют аммиак путем расщепления мочевины и, возможно, аминокислот. Исходя из этого, были проведены  два исследования с изучением неомицина  и лактулозы, которая была введена в качестве более безопасной альтернативы.По результатам данных исследований  эффективность  лактулозы и неомицина рассматриваться одинаково. Поэтому на протяжении более 25 лет, не поглощаемые дисахариды были рассмотрены в качестве первой линии терапии для печеночной энцефалопатии.

В недавно  опубликованом систематическом обзоре рандомицированных исследований  неабсорбируемых сахаридов (лактулоза / лактилол) при печеночной энцефалопатии, Als-Nielson и др.. сделали вывод, что на данный момент имеется недостаточно данных  рекомендовать или опровергнуть использование неабсорбируемых дисахаридов при печеночной энцефалопатии. По сравнению с плацебо, лактулоза / лактилол не имеет значительного влияния на смертность. Только исследования низкого качества  у пациентов с минимальной печеночной энцефалопатией  обнаружили, что лактулоза оказывает положительное воздействие, не подтвержденное психометрическими тестами. Кроме того, хотя  было показано, что лактулоза / лактилол были хуже антибиотиков, таких как neomycin и rifamixin, не обнаружено различий в снижении риска  и понижении концентрации аммиака  в крови, не было существенных различий и в смертности.

Этот обзор имеет ряд важных последствий и дает возможность сделать вывод, что непоглощаемые дисахариды были внедрены в клиническую практику без соответствующей доказательной базы. Кроме того, большинство рандомизированных исследований новых методов лечения печеночной энцефалопатии используют лактулозу.

Ограничение белков при печеночной энцефалопатии: Исторически сложилось так, что ограничение белка в лечении печеночной энцефалопатии было основано на неконтролируемых отдельных исследованиях. Это находится в прямой оппозиции к тому, что при циррозе повышение белка  требуется для поддержания позитивного баланса азота и лечения недостаточности питания, которая особенно распространена среди пациентов с алкогольными заболеваниями печени. Несмотря на отсутствие прочной доказательной базы, до настоящего времени нет рандомизированных исследований, в которых  пациенты с эпизодом печеночной энцефалопатии были рандомизированы с назначением  различных количеств белка в рационе. Cordoba et al  показали на 20 пациентах с циррозом, госпитализированных с эпизодом печеночной энцефалопатии, что  диета с нормальным содержанием белков может быть в ведении таких больных безопасной. У десяти пациентов была использована диета с ограничением белка с постепенным увеличением дозы, в то время как 10 использовали нормальную белковую диету (1.2g/kg/day). Первая группа ( с низкобелковой диетой) не получала белка в течение первых 3 дней, увеличивая поступление белка каждые 3 дня до 1,2 г / кг / сут в течение последних 2 дней. Обе группы получили одинаковое количество калорий (30 ккал / кг / сут). Белковый метаболизм был изучен на 2 и 14 день методом с введением  глицин-N15  и показал, что синтез белка был аналогичен у двух групп пациентов, однако распад белка был выше в группе с низкобелковой диетой. Отсутствие каких-либо существенных различий между двумя группами при печеночной энцефалопатии дает возможность исследователям решительно выступать против ограничения белка у больных печеночной энцефалопатией.

Печень: Как правило, аммиак превращается в мочевину при нормальном функционировании печени. В больной печени нарушение  мочевинного цикла приводит к увеличению уровня циркулирующего аммиака. Печень является местом деятельности глутаминазы, особенно в перипортальных  гепатоцитах. Глутаминаза гепатоцитов также активируется аммиаком, а это может быть связано с местонахождением ферментов мочевинного цикла в клетках. Перивенозные гепатоциты имеют глутаминсинтетазу. Исследования превращения аммиака в гепато- органном регионе у здоровых добровольцев показывают, что эти ферменты могут действовать согласованно, легко реагируя на стремительные изменения  системных уровней аммиака; когда печеночно- венозные уровни аммиака были 20-40 мм, приток аммиака был нулевым . В отличие от этого, у пациентов с острой печеночной недостаточностью было показано увеличение  притока аммиака  на фоне значительного повышения печеночно-венозного уровня аммиака.

 
Почки: Обмен веществ почками также играет определенную роль в гомеостазе  аммиака, в котором почки могут служить для производства и удаления аммиака, так как  имеют глутаминсинтетазу и глутаминазу. Относительное значение этих ферментов зависит от уровня аммиака в крови; при печеночной недостаточности почки только удаляют аммиак. Кроме того, вклад почек  осуществляется путем присутствия других факторов, влияющих на функции (например, мочегонная  терапия и гепаторенальный  синдром). В последнее время исследования  больных с циррозом показали, что почки являются важной целью. Прогрессирование цирроза приводит к значительному увеличению почечной экскреции аммиака, уменьшая  плазменую концентрацию аммиака. Было показано, что для улучшения психического состояния больных почки могут играть определенную роль.

Мышцы: В скелетной мышце уровень глутамин синтетазы, как правило, низкий, но при печеночной недостаточности экспрессия белков  и активность глутамин синтетазы  регулируется.Cкелетная мышца в связи с ее массой может быть альтернативной целью терапии, направленной на детоксикацию аммиака. Поэтому, предоставляя мышце  глутамат, теоретически можно увеличить приток  глутамина к мышце. Так как глутамат не транспортируется в мышечные клетки легко, глутамат может быть доставлен к мышце как  L-орнитин. Эта концепция была доказана в исследованиях L-орнитин L-аспартата (ЛОЛА), который представляет собой  2 аминокислоты. Они являются промежуточными и повышают доступность субстрата (глутамат) для синтеза глютамина. Введение животным с острой печеночной недостаточностью привело к уменьшению жидкости в головном мозге, у людей было отмечено улучшение печеночной энцефалопатии по сравнению с  контролем. Тем не менее, ряд клинических исследований лекарств при печеночной энцефалопатии не были опубликованы и остаются в архивах компании, производстводящей  L-орнитин L-аспартата.