Гепаторенальный синдром (HRS) является потенциально обратимой причиной почечной недостаточности, которая возникает у пациентов с циррозом, асцитом, а также у больных с о. печеночной недостаточностью либо алкогольным гепатитом. Он характеризуется нарушениями функции почек, вызванными изменениями сердечно-сосудистой сис-мы, чрезмерной активностью в симпатической нервной системе и ренин-ангиотензиновой системе, что приводит к тяжелой почечной вазоконстрикции со снижением уровня клубочковой фильтрации (КФ).
Лица с гепаторенальным синдромом в большинстве случаев имеют конечные стадии болезни печени (MELD) и высокие баллы по шкале Чайлд-Пью с низким артериальным давлением, низким содержанием натрия в сыворотке и задерживанием натрия с мочой.
Креатинин
сыворотки повышается и определяет HRS,
но он, как правило, ниже, чем у больных о. почечной недостаточностью без
цирроза, в связи с сокращением мышечной массы и низким эндогенным производством
креатинина при циррозе. Есть 2 типа гепаторенального синдрома, как ранее было
определено Международным клубом асцита. При типе 1 HRS почечная функция стремительно ухудшается с увеличением
сывороточного креатинина более 2,5мг/дл
меньше, чем за 2 недели. Этот тип HRS, если он не лечится, связан с очень
плохим прогнозом с медианой времени выживаемости 2 недели. Тип
2 гепаторенального синдрома характеризуется постоянным ухудшением
функции почек и уровня сыв. креатинина, который, как правило, колеблется
1,5-2,5 мг / дл. Большинство больных с типом 2 гепаторенального синдрома имеют
выживаемость 6 месяцев, если нет
трансплантации. Тип 1 гепаторенального синдрома может развиваться стихийно, но
во многих случаях она вызвана бактериальными инфекциями, такими как, например,
спонтанный бактериальный перитонит (СБП) или сепсис, о. алкогольным гепатитом,
а также объемным парацентезом без
введения альбумина. Бактериальные инфекции и СБП связаны с типом 1 гепаторенального синдрома
примерно в 30-33% случаев. Объемный парацентез (> 5 литров) без введения
альбумина может вызвать развитие типа 1
гепаторенального синдрома почти в 15-20% случаев. Почечная недостаточность может
возникнуть у 10% больных с циррозом с
желудочно-кишечными кровотечениями, но в большинстве случаев это объясняется о.
тубулярным некрозом, а не гепаторенальным синдромом.
Патогенез
Основной
характеристикой гепаторенального синдрома является наличие почечной
вазоконстрикции. Эта вазоконстрикция происходит у пациентов на конечных
стадиях цирроза и асцита, являясь следствием непрерывного процесса,
включающего несколько механизмов, в том
числе системных изменений в артериальном кровообращении, увеличении портального
давления, нарушении сердечной функции, активации системных и почечных
вазоконстрикторных факторов, которые
действуют на почечную циркуляцию и приводят
к почечной недостаточности (функциональной) без гистологического
повреждения почек. Подробный обзор патогенеза гепаторенального синдрома при
циррозе может быть найден в другом обзоре.
Клинические
признаки и диагностика.
Нет
каких-либо специфических клинических признаков HRS. Большинство пациентов имеют
особенности, характерные для основных заболеваний печени с гипербилирубинемией,
повышенным протромбиновым временем, тромбоцитопенией, печеночной
энцефалопатией, гипоальбуминемией, а также объемным асцитом. Кроме того
пациенты имеют низкое артериальное давление и снижение системного сосудистого
сопротивления. Почечная недостаточность при HRS часто, но не всегда, связана с
серьезной олигурией (объем мочи <500
мл/24 часов), задержкой натрия с мочой
(<10 meq / L натрий мочи), и гипонатриемией
(натрий в сыворотке <130 мг-экв / л).
Диагностика
гепаторенального синдрома основывается на конкретных клинических критериях,
которые направлены на исключение других этиологич. причин возникновения
почечной недостаточности, которые не являются функциональными. Предлагаемые
диагностические критерии были недавно пересмотрены Международным клубом асцита.
Эти критерии несколько отличаются от ранее определенных в 1996 году критериев. Основные различия
заключаются в том, что :
1 /
Почечная недостаточность с постоянной бактериальной инфекцией, но в отсутствие
септического шока, считается гепаторенальным с-мом,
2 / Введение плазмы должны выполняться с
альбумином, а не физиологическим раствором,
3 / Малые диагностические критерии были сняты,
поскольку они имели малое диагностическое значение для гепаторенального
синдрома.
Наиболее
распространенные этиологические причины возникновения почечной недостаточности
при циррозе, которые должны быть исключены до проведения диагностики
гепаторенального синдрома, включают
преренальную почечную недостаточность, о.
тубулярный некроз вторичный к шоку,
лекарственную почечную недостаточность (в основном, не из-за НПВС или аминогликозидов) и гломерулопатии у пациентов с вирусным гепатитом или
алкогольным гепатитом.
Предупреждение
У
пациентов с СПР внутривенное введение альбумина (доза -1,5 г / кг - диагностика
инфекции, 1 г / кг по истечению 48
часов) предотвращает развитие гепаторенального с-ма, поскольку это препятствует
повышению артериальной органной вазодилятации, вызванной инфекцией, которая еще
больше сокращает эффективный артериальный кровоток с дополнительной активацией вазоконстрикторных
систем (7). В одном из исследований, распространенность гепаторенального с-ма у
пациентов с СБП без введения альбумина
составила 33%, и только 10% при
введении альбумина. Кроме того, смертность
была меньше у тех, кто получает
альбумин (10%) против тех, кто не получает альбумин (29%). Несмотря на эти
выводы, необходимо больше исследований для того, чтобы определить оптимальную
дозу альбумина в этой ситуации. Другие плазменные заменители, такие как
внутривенный гидроксиэтилкрахмал не являются эффективными с точки зрения
предупреждения почечной недостаточности в условиях СБП. Другая стратегия использует для предотвращения
гепаторенального синдрома ингибирование
цитокинов, связанных с бактериальными продуктами, к примеру, фактор некроза
опухоли-а (TNFa), или селективную деконтаминацию кишечника с целью уменьшения пагубного
воздействия бактериальной транслокации на сердечно-сосудистую функцию. В одном
исследовании пациентов с острыми алкогольными гепатитами, введением
пентоксифиллина, анти-TNFa per os (400мг
три раза/сут 1 месяц) было обнаружено
снижение заболеваемости (8% - группf пентоксифиллина, по сравнению с 35% в
плацебо) и смертности (24% в группе пентоксифиллина против 46% в плацебо) при гепаторенальном
синдроме. Наконец, рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое
исследование применения норфлоксацина (доза 400 мг / сут) для селективной
деконтаминации кишечника у пациентов с циррозом и высоким риском возникновения СБП и типа-1 гепаторенального
синдрома, показало снижение заболеваемости
СБП с развитием гепаторенального синдрома (14% против 28%), улучшение 6-месячной (81% против 64%) и
долгосрочной выживаемости (70% против 61%) (9). В этом исследовании,
положительный эффект норфлоксацина в предотвращении гепаторенального синдрома
не был связан с воздействием препарата
на предотвращение развития СБП. Дальнейшие исследования необходимы для
дальнейшей оценки этих и других стратегий по профилактике гепаторенального
синдрома при циррозе.
Ведение
пациентов.
В
лечении гепаторенального синдрома всегда
должен приниматься во внимание тот момент, как оба типа различаются по времени
течения и прогнозу. При типе 1
гепаторенального синдрома больные обязаны быть госпитализированы и быть под строгим контролем. Пациентам вводят
плазму после того, как исключают другие
причины возникновения почечной недостаточности. Больных с типом 2
гепаторенального с-ма можно вести как амбулаторных больных, если они не имеют
осложнений. Учитывая, что пациенты часто недоедают, требуют диеты с ограничением натрия, диетолог
должен также наблюдать за пациентом. Помимо обычных гематологических
и биохимических анализов крови, все пациенты должны пройти диагностический парацентез
для исключения СБП, исследование
культуры крови осуществляется по правилам для других бактериальных инфекций.
Введение диуретиков должно было прекращено, поскольку они могут ухудшить
почечную недостаточность и электролитные нарушения. Наконец, вероятно, наиболее
важным аспектом оказания помощи больным с гепаторенальным синдромом является выявление кандидатов на ортотопическую трансплантацию печени (OТП). У тех, которые
являются кандидатами на ОТП, все усилия должны быть направлены на улучшение
почечной функции в целях получения лучшего результата после
трансплантации. Сейчас терапия для типа
1 HRS включает использование органных вазоконстрикторов, альбумина и TIPS.
Резюме терапевтических вмешательств при гепаторенальном синдроме изложены в
диаграмме 2.
Фармакологическая
терапия
Наиболее
важной задачей при терапии гепаторенального синдрома является ликвидация почечной недостаточности, с тем чтобы
обеспечить успешный мост для ортотопической
трансплантации печени с тем, чтобы уменьшить заболеваемость и уменьшить
побочные эффекты посттрансплантационной медикаментозной терапии для достижения уровня выживаемости, аналогичной для пациентов без
гепаторенального синдрома. Лица с гепаторенальным с-мом, которые получали
терапию терлипресином и альбумином до
трансплантации печени, имеют период после трансплантации и выживаемость
аналогичную таковой у больных без гепаторенального синдрома, которым была
проведена трансплантация печени.
Системные
вазоконстрикторы с введением плазмы в
настоящее время наиболее распространенная форма оказания фармакологической терапии при гепаторенальном
синдроме. Эти лекарства используются в сочетании с альбумином, потому что они
противостоят интенсивной вазодилятации в органной циркуляции, подавляют вазоконстрикторные эндогенные факторы, ответственные за гепаторенальный синдром. Терапия вазоконстрикторами при гепаторенальном синдроме включает аналоги
вазопрессина (терлипрессин) и агонисты
альфа- адренорецепторов (мидодрин и норадреналин). Опубликовано много данных по
использованию внутривенного терлипрессина. Альбумин был одновременно использован
с этим вазоконстриктором как средство
для повышения эффективного артериального объема крови, и, соответственно, для
дальнейшего подавления вазоконстрикторных
эндогенных факторов (например, ренин-ангиотензин-альдостероновой сис-мы
, симпатической нервной с-мы), отвечающих за почечную вазоконстрикцию. Кроме
того, введение альбумина за счет
расширения V циркулирующей крови может увеличить диастолическое давление и сердечный выброс,
который может привести к повышению эффективного V артериальной крови, что ведет
к улучшению уровня клубочковой фильтрации.
Терлипрессин
Терлипрессин-
синтетический аналог вазопрессина с более высоким уровнем безопасности и
профилем эффективности, чем у вазопрессина и орнипрессина, который успешно
использовался в прошлом десятилетии, рандомизированные и нерандомизированные
исследования свидетельствуют о том, что он уменьшает почечную недостаточность
при Типе 1 гепаторенального синдрома. В нерандомизированных исследованиях было
показано, что использование терлипрессина и введения вв альбумина улучшает
функцию почек примерно в 60-65% пациентов с типом 1 гепаторенального синдрома
(6). Два последних многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований показали, что
ликвидация гепаторенального синдрома, согласно одним и тем же критериям, была достигнута в 34% и 44% пациентов,
получающих терлипрессин и альбумин (10,11). В одном исследовании
(Североамериканское исследование) 112
пациентов, больные были рандомизированны для получения терлипрессина (lмг/6ч) и альбумина или плацебо пока кровень креатинина снизился до <1,5
мг / дл в 2 измерениях через 48
часов или до 14 дней (10). Ликвидация гепаторенального
синдрома была достигнута в 34% в группе терлипрессина против 13% - плацебо группа (р = 0.008). В
целом выживаемость и свободная трансплантационная выживаемость были схожими между обеими группами. В другом
исследовании (исследование TAHRS) 46 пациентов с циррозом и гепаторенальным
синдромом были рандомизированны для
получения терлипрессина (1 мг/4ч) и альбумина (доза 1 г/кг до 40 г / сут) (N =
23 ) или монотерапии альбумином (N = 23)
в течение до 15 дней. Улучшение почечной функции имели место в 44% в группе терлипрессина по сравнению с 9% в группе
монотерапии альбумином (р = 0.017).
Независимыми прогностическими факторами ответа на терапию были: базовый объем
мочи, сывороточный креатинин, количество лейкоцитов и назначенное лечение.
Несмотря на то, что 3-месячная
выживаемость не значительно отличалась между двумя группами, улучшение почечной
функции было связанно с более
продолжительной выживаемостью у респондеров по сравнению с нереспондерами.
Независимыми прогностическими факторами
3-месячной выживаемости были: базовый показатель по MELD и ответ на
терапию. Результаты этих двух исследований указывают на то, что терлипрессин и
альбумин улучшают ф-цию почек у больных
с гепаторенальным с-мом, но в процентном отношении ниже (34-44%), чем
сообщалось ранее в нерандомизированных исследованиях (60-65%). Причина этого
расхождения не ясна, но может быть связана отсутствием рандомизации и слепого
контроля. Доза терлипрессина колеблется
до 1 мг каждые 5-6 часов с поэтапным увеличением до дозы 1,5 мг каждые 5-6 часов каждые 3 дня
, если значительное снижение уровня сыв. креатинина (> 25% уровня до лечения или
> 1 мг / дл) не было отмечено в ходе каждого 3-дневныго срока.
Рекомендуемая сут. доза альбумина - 1 г/кг до 30-40 г/ сут. В большинстве
случаев улучшение почечной функции начинается на 5 - 6 день. Конечной точкой
лечения является снижение сыв. креатинина в 1,5 мг/дл, в целом на это уходит от 1 до 2 недель.
Повторения гепаторенального синдрома типа 1
после прекращения лечения (терлипрессин и альбумин) составляет от 5% до
15%. Повторный курс терлипрессина с
альбумином, как правило, эффективно снижает уровень сыв. креатинина. Хотя
терлипрессин имеет более лучший профиль безопасности, чем другие аналоги
вазопрессина, побочные эффекты на ССС, в том числе ишемия миокарда, аритмии,
ишемия кишечника или перегрузки системы кровообращения были зарегистрированы
при применении терлипрессина. Таким образом, у лиц с гепаторенальным с-мом,
которые принимают терлипрессин, следует внимательно проводить кардиологический мониторинг в идеале в
палатах полу-интенсивной или интенсивной терапии, и при появлении нарушений в
сердечно-сосудистой системе применение терлипрессина должно быть прекращено незамедлительно.
Мидодрин,
октретид и норадреналин.
Использование
мидодрина (агониста
альфа-адренорецепторов) в комбинации с октретидом и альбумином также улучшает
ф-цию почек у лицв с циррозом и гепаторенальным синдромом. Тем не менее,
имеющиеся данные пока ограничены небольшим количеством исследований, в общей
сложности менее 80 пациентов. В этих исследованиях было показано улучшение
функции почек и уровня клубочковой фильтрации с супрессией ренина, альдостерона
и норадреналина до нормального или почти нормального уровня в 80% случаев.
Интересно, что другое исследование показало,
что октретид является неэффективным при введении в качестве монотерапии. Непрерывное введение
норадреналина (1-3 мг / час) в течение 5 дней в сочетании с вв введением
альбумина привело к значительному улучшению почечной функции в небольшой группе
пациентов с циррозом и гепаторенальным синдромом типа 1. Еще одно небольшое исследование
показало, что норадреналин был эффективным и безопасным, как терлипрессин, у
лиц с гепаторенальным с-мом. К сожалению, не хватает информации по этим
терапевтическим схемам для гепаторенального синдрома и, несмотря на тот факт,
что имеющиеся данные выглядят многообещающими, необходимы более крупные и
контролируемые исследования для определения их роль в фармакологической терапии
гепаторенального синдрома.
Нефармакологическая
терапия.
Трансплантация
печени.
Метод является лечением выбора для лиц с гепаторенальным синдромом. Выживаемость
пациентов с циррозом и гепаторенальным синдромом, которым была проведена
трансплантация печени, составляет 60% в течение трех лет, хотя присутствие
гепаторенального синдрома связано с ростом заболеваемости и ранней смертности
после пересадки печени. В самом деле, больные с гепаторенальным с-мом, которым
была проведена трансплантация, имеют больше осложнений, проводят большее
количество дней в реанимационном отделении, и имеют более высокую смертность в условиях больницы, чем пациенты
с трансплантацией печени без гепаторенального синдрома. Трансплантация печени
для типа 1 гепаторенального синдрома
ограничивается тем фактом, что многие больные умирают, не дожив до
операции, поскольку имеют низкую выживаемость, а также из-за длительного время
ожидания в большинстве центров. Таким образом, поскольку пациенты с Тип 1
гепаторенального синдрома имеют очень
плохие прогнозы, данной группе больных
должно быть уделено больше внимания для
трансплантации печени. В связи с тем, что пациенты типа 1 гепаторенального синдрома
имеют высокие баллы по MELD, использование шкалы MELD, как система для
выделения пациентов для трансплантации печени, может сократить смертность в
очереди ожидания и улучшить применение
трансплантации печени у этих пациентов. По сути, использование шкалы MELD в Соединенных Штатах, поставило лиц с
гепаторенальным синдромом на более высокий уровень приоритета для
трансплантации печени в связи с тем, что креатинин является сильной переменной
в математической модели. Кроме того, MELD шкала дает хорошую оценку прогноза у
пациентов с типом 2 гепаторенального
синдрома. С другой стороны, пациенты с
типом 1 гепаторенального синдрома, ожидающие трансплантацию печени, проходят
терапию гепаторенального синдрома, направленное на улучшение функции почек
перед трансплантацией. В самом деле, исследование небольшого числа лиц с
гепаторенальным синдромом относительно
применения вазоконстрикторов до
трансплантации печени показало, что лица
с гепаторенальным синдромом, которые отреагировали на терапию, имели результаты после трансплантации, которые не
отличались от таковых у пациентов с трансплантацией без гепаторенального
синдрома. Использование комбинированной трансплантации печень-почки у лиц
с гепаторенальным с-мом, как было
сообщено, не улучшает общие результаты, полученные при
трансплантации печени, повышает использование почек и, следовательно, не должна
быть рекомендована.
Трансъюгулярное
внутрипеченочное портосистемное шунтирование (TIPS)
Два
неконтролируемых исследования свидетельствуют о том, что TIPS может улучшить
функцию почек и ур-нь клубочковой
фильтрации, а также снижает акт. ренин-ангиотензиновой системы и симпатической
НС у пациентов с циррозом и типом 1
гепаторенального синдрома (13,14). Улучшение почечной функции после
использования TIPS в одиночку идет медленно и является успешным примерно в 60%
больных. Средняя выживаемость после TIPS у пациентов с типом 1 гепаторенального
синдрома колеблется от двух до четырех
месяцев. Исследования по оценке использования TIPS при гепаторенальном синдроме типа 1 включали пациентов с сохранившейся функцией
печени и исключали пациентов с печеночной энцефалопатией, количеством
баллов по Чайлд-Пью > 12 или
билирубином в сыворотке > 5мг/дл. Применимость TIPS у пациентов с типом 1
гепаторенального синдрома является низкой, поскольку TIPS считается
противопоказанным для лиц с тяж. печеночной недостаточностью.
Диализ.
Использование
гемодиализа и перитонеального диализа являются неэффективными при
гепаторенальном синдроме, поскольку пациенты склонны к развитию значительных
побочных эффектов, в том числе артериальная гипотензии, коагулопатии, а также желудочно-кишечных
кровотечений. Несмотря на то, что диализ не
рекомендован для регулярного использования при гепаторенальном синдроме,
он может быть использован как временный вариант у пациентов, не отвечающих на
терапию вазоконстрикторами или TIPS, либо в той ситуации, где имеют место серьезные перегрузки объемом, метаболический
ацидоз или рефракторная гиперкалиемия. Данные о системе
экстракорпорального альбуминового
диализа (MARS) представляются
многообещающими. Небольшое исследование сообщило о улучшении почечной функции у лиц с
гепаторенальным с-мом при использовании MARS. Вместе с тем, МАRS
по-прежнему следует рассматривать в качестве экспериментального лечения, а
также безусловно необходимы контролируемые исследования, прежде чем MARS будет
включен в лечение больных с
гепаторенальным с-мом.
Комментариев нет:
Отправить комментарий